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再度出擊,聊聊亞硝胺類和磺酸酯類遺傳毒性雜質(zhì)檢測(cè)方案

      遺傳毒性(Genotoxicity)是指遺傳物質(zhì)中任何有害變化引起的毒性,而不參考誘發(fā)該變化的機(jī)制,又稱為基因毒性。遺傳毒性雜質(zhì)(Genotoxic Impurities, GTIs)是指能引起遺傳毒性的雜質(zhì),包括致突變型雜質(zhì)和其他類型的無(wú)致突變性雜質(zhì)。致突變型雜質(zhì)(Mutagenic Impurities)指在較低水平時(shí)也有可能直接引起DNA損傷,導(dǎo)致NDA突變,從而可能引發(fā)癌癥的遺傳毒性雜質(zhì)[1]。目前遺傳毒性列表中有1574種致癌物質(zhì),亞硝胺類、磺酸酯類和苯并芘類等屬于高遺傳毒性物質(zhì)。近年來(lái),出現(xiàn)多起已上市的藥品中發(fā)現(xiàn)遺傳毒性,繼而被召回的案例。

  例如某制藥企業(yè)在歐洲推出的抗艾滋藥物Viracept(nelfinavir mesylate),EMA在2007年7月暫停了它在歐洲的所有市場(chǎng)活動(dòng),因?yàn)樵谄洚a(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)甲基磺酸乙酯超標(biāo)。經(jīng)自查,發(fā)現(xiàn)存儲(chǔ)罐中乙醇?xì)埩簦胖?個(gè)月導(dǎo)致甲磺酸乙酯達(dá)到2300ppm,去掉存儲(chǔ)罐,增加對(duì)甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm,EMA對(duì)新工藝重新評(píng)估,對(duì)工廠進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查,2007年10月重新獲得上市許可。2018年7月,歐盟藥品管理局報(bào)道在其對(duì)某企業(yè)含有ARB藥物纈沙坦原料藥的藥物抽查匯總發(fā)現(xiàn)了雜質(zhì)NDMA,其平均含量達(dá)66.5ppm,超過(guò)歐盟標(biāo) 準(zhǔn)0.3ppm。隨后全球已有包括美國(guó),加拿大,挪威,德國(guó)等22個(gè)國(guó)家召回共2300批該企業(yè)的含有沙坦類原料藥的降壓藥。相關(guān)藥企沙坦原料藥中的NDMA經(jīng)推斷疑似來(lái)源于藥物合成過(guò)程中使用的溶劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與亞硝酸鈉在酸性條件下反應(yīng)產(chǎn)生的微量副產(chǎn)物,即NDMA。隨后FDA發(fā)布了GCMS測(cè)定NDMA和NDEA的方法。2019年3月,又一種亞硝胺類雜質(zhì)(NMBA)在ARB藥物氯沙坦中被發(fā)現(xiàn),但是該物質(zhì)不能直接被GCMS測(cè)定。 9月FDA發(fā)表聲明,在雷尼替丁中發(fā)現(xiàn)NDMA,但是不適用于GCMS方法測(cè)定。原因是雷尼替丁結(jié)構(gòu)中,硝基和二甲胺在高溫下從母核解離,結(jié)合成NDMA,對(duì)GCMS法測(cè)定產(chǎn)生干擾。

  島津中國(guó)創(chuàng)新中心,不僅致力于科研領(lǐng)域,同時(shí)時(shí)刻關(guān)注各行業(yè)的發(fā)展和社會(huì)的需求,秉承著以科學(xué)技術(shù)向社會(huì)做貢獻(xiàn)的宗旨不斷前行。本項(xiàng)目針對(duì)部分亞硝胺類和磺酸酯類遺傳毒性雜質(zhì)在藥品原料藥中的測(cè)定提供檢測(cè)方法,為行業(yè)客戶提供參考。針對(duì)客戶比較關(guān)心的幾種遺傳毒性雜質(zhì)分別建立了方法,并完成完整的方法學(xué)驗(yàn)證。

  2019年6月,創(chuàng)新中心率先推出遺傳毒性雜質(zhì)NMBA(N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸)LC-MS/MS解決方案。與此同時(shí),對(duì)NDMA和NDEA的研究也已在《分析試驗(yàn)室》2020年39卷2期上發(fā)表雜質(zhì)上發(fā)表;關(guān)于NMBA的研究已在《中國(guó)藥學(xué)雜志》2020年55卷3期上發(fā)表。如下將上述研究報(bào)告分別簡(jiǎn)述,供行業(yè)客戶參考。

1. HS-GC-MS檢測(cè)原料藥厄貝沙坦中N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺 
  本文利用島津公司GCMS-QP2020 NX氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀結(jié)合HS-20頂空進(jìn)樣器,建立了原料藥厄貝沙坦中N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺的同時(shí)測(cè)定方法。在10~500ng/mL濃度范圍內(nèi)各組分線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)均達(dá)到0.999以上,100ng/mL標(biāo)準(zhǔn)品溶液連續(xù)進(jìn)樣6針,各組分峰面積RSD均小于2.40%。陰性空白樣品在40,80,160ng/mL加標(biāo)濃度時(shí),回收率為100.6%-104.6%,陽(yáng)性空白樣品回收率為101.8%-108.7%。該方法簡(jiǎn)單方便,頂空進(jìn)樣不污染氣化室,能夠有效的檢測(cè)原料藥厄貝沙坦中N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺的含量。

2. 島津中國(guó)推出氯沙坦鉀中N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)解決方案 
  本文利用島津公司LCMS-8050高效液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀,建立了原料藥中氯沙坦鉀中NMBA的測(cè)定方法。該方法中NMBA在0.1 ~ 50.0 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,日內(nèi)和日間的精密度保留時(shí)間和峰面積的重復(fù)性良好(RSD均小于1.10%,n = 6和n = 18),在低中高3個(gè)濃度的平均回收率在94.40 ~ 98.04%之間。該方法簡(jiǎn)單方便,能夠快速有效的檢測(cè)氯沙坦鉀原料藥中NMBA的含量。

3. GC-MS內(nèi)標(biāo)法測(cè)定甲磺酸中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯 
  本文利用島津公司GCMS-QP2020 NX氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀,參照《歐洲藥典》9.0和ICH指導(dǎo)原則,建立了以甲磺酸丁酯(BMS)為內(nèi)標(biāo)測(cè)定甲磺酸中甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(MES)和甲磺酸異丙酯(IMS)的方法并完成方法學(xué)驗(yàn)證。在1~10000ng/mL濃度范圍內(nèi)甲磺酸甲酯線性關(guān)系良好,在1~100ng/mL內(nèi)甲磺酸乙酯和甲磺酸異丙酯線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)均達(dá)到0.999以上,樣品平行測(cè)定6次,計(jì)算各組分含量RSD均小于3.33%。樣品在650,850,1000ng/mL加標(biāo)濃度時(shí),MMS回收率為91.85%-103.09%,在10ng/mL加標(biāo)濃度時(shí),EMS、IMS回收率為92.21%-105.93%。該方法靈敏度和準(zhǔn)確度高,能夠有效的檢測(cè)甲磺酸中MMS、EMS和IMS的含量。

4. GC-MS內(nèi)標(biāo)曲線法測(cè)定甲磺酸中甲磺酰氯
  本文利用島津公司GCMS-QP2020 NX氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀,參照《歐洲藥典》9.0和ICH指導(dǎo)原則,建立了以甲磺酸丁酯(BMS)為內(nèi)標(biāo)測(cè)定甲磺酸中甲磺酰氯的方法并完成方法學(xué)驗(yàn)證。在1~5000ng/mL濃度范圍內(nèi)甲磺酰氯線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.999,樣品平行測(cè)定6次,計(jì)算組分含量RSD為1.19%。樣品在320,400,480ng/mL加標(biāo)濃度時(shí),甲磺酰氯回收率為100.09%-109.84%。該方法靈敏度和準(zhǔn)確度高,能夠有效的檢測(cè)甲磺酸中甲磺酰氯的含量。

5. HS-GC-MS法測(cè)定甲磺酸倍他司汀中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯 
  本文利用島津公司GCMS-QP2020 NX氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀結(jié)合HS-20頂空進(jìn)樣器,參照《歐洲藥典》9.0和ICH指導(dǎo)原則,建立了以甲磺酸丁酯(BMS)為內(nèi)標(biāo),通過(guò)碘化鈉衍生化,測(cè)定甲磺酸倍他司汀原料藥中甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(MES)和甲磺酸異丙酯(IMS)的方法并完成方法學(xué)驗(yàn)證。在1~250ng/mL濃度范圍內(nèi)MMS和EMS線性關(guān)系良好,在1.5~250ng/mL內(nèi)IMS線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)均達(dá)到0.999以上,樣品加標(biāo)平行測(cè)定6次,計(jì)算各組分含量RSD均小于2.40%。樣品在80,100,120ng/mL加標(biāo)濃度時(shí),MMS、 EMS和IMS回收率在93.86%~112.21%之間。該方法操作簡(jiǎn)單,靈敏度和準(zhǔn)確度高,能夠有效的檢測(cè)甲磺酸倍他司汀中MMS、EMS和IMS的含量。

6. HS-GC-MS法測(cè)定甲苯磺酸舒他西林中甲苯磺酸甲酯、乙酯、異丙酯 
  本文利用島津公司GCMS-QP2020 NX氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀結(jié)合HS-20頂空進(jìn)樣器,參照《歐洲藥典》9.0和ICH指導(dǎo)原則,建立了以甲磺酸丁酯(BMS)為內(nèi)標(biāo),通過(guò)碘化鈉衍生化,測(cè)定甲苯磺酸舒他西林原料藥中甲苯磺酸甲酯(MTS)、甲苯磺酸乙酯(ETS)和甲苯磺酸異丙酯(ITS)的方法并完成方法學(xué)驗(yàn)證。在1.5~250ng/mL濃度范圍內(nèi)MTS和ETS衍生化后的碘甲烷(MeI)和碘乙烷(EtI)線性關(guān)系良好,在3~250ng/mL內(nèi)ITS衍生后的(iPrI)線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)均達(dá)到0.998以上,樣品加標(biāo)平行測(cè)定6次,計(jì)算各組分含量RSD均小于4.50%。樣品在20,40,60ng/mL加標(biāo)濃度時(shí),MTS、 ETS和ITS回收率在92.50 %~108.13%之間。該方法操作簡(jiǎn)單,靈敏度和準(zhǔn)確度高,能夠有效的檢測(cè)甲苯磺酸舒他西林中MTS、ETS和ITS的含量。

7. HS-GC-MS法測(cè)定苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯、乙酯、異丙酯 
  本文利用島津公司GCMS-QP2020 NX氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀結(jié)合HS-20頂空進(jìn)樣器,參照《歐洲藥典》9.0和ICH指導(dǎo)原則,建立了以甲磺酸丁酯(BMS)為內(nèi)標(biāo),通過(guò)碘化鈉衍生化,測(cè)定苯磺酸氨氯地平原料藥中苯磺酸甲酯(MTS)、苯磺酸乙酯(ETS)和苯磺酸異丙酯(ITS)的方法并完成方法學(xué)驗(yàn)證。在1.5~250ng/mL濃度范圍內(nèi)MBS和EBS衍生化后的碘甲烷(MeI)和碘乙烷(EtI)線性關(guān)系良好,在3~250ng/mL內(nèi)IBS衍生后的(iPrI)線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)均達(dá)到0.999以上,樣品加標(biāo)平行測(cè)定6次,計(jì)算各組分含量RSD均小于5.46%。樣品在5,10,15ng/mL加標(biāo)濃度時(shí),MBS、 EBS和IBS回收率在85.4 %~104.70%之間。該方法操作簡(jiǎn)單,靈敏度和準(zhǔn)確度高,能夠有效的檢測(cè)苯磺酸氨氯地平MBS、EBS和IBS的含量。

[1] 《中國(guó)藥典》2020年版四部通則增修訂內(nèi)容:遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則審核稿(新增)


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